Segretario del PSI nel 1945, eletto alla Costituente e quindi deputato, direttore dell'Avanti! nel 1945-1946 e nel 1950-1951 Pertini fu uno degli esponenti di spicco del partito socialista dell'immediato secondo dopoguerra.

Pur favorevole all'alleanza politica con il PCI, egli difese sempre l'autonomia della tradizione socialista, intesa come esaltazione della democrazia e della libertà, della tutela degli interessi delle classi più disagiate e in particolare della classe operaia. In questa ottica, il ruolo del PSI sarebbe stato quello di "coscienza democratica in mezzo alle masse lavoratrici"

Fautore della pace e della distensione tra i blocchi, nel clima della guerra fredda condivise l'orientamento prevalente nella sinistra italiana secondo il quale l'URSS, vincitrice contro il nazismo e il fascismo, era la paladina degli equilibri seguiti alla fine del secondo conflitto mondiale. 

Tuttavia, questa posizione era più il frutto della ricerca di un dialogo tra est e ovest che una pregiudiziale adesione all'universo sovietico. D'altro canto, dopo gli avvenimenti del 1956, pur non venendo meno la fiducia all'esperienza scaturita dalla Rivoluzione di Ottobre, Pertini riaffermò le pregiudiziali della legalità democratica, del diritto all'autodeterminazione dei popoli e della sovranità nazionale, principi palesemente violati dai carri armati sovietici. Rientrano in questo orientamento la costante denuncia contro ogni tipo di colonialismo, aperto come quello francese in Indocina o mascherato come il mandato fiduciario per l'Italia in Somalia.All'interno del partito mantenne sempre una posizione al di fuori delle varie correnti, richiamandosi sempre all'unità.

Dopo la creazione dei governi di centro-sinistra, che accolse favorevolmente come il segnale di una significativa (anche se non maggioritaria) rappresentanza della classe operaia, Pertini si aprì all'atlantismo, inteso in funzione difensiva e stabilizzatrice, e soprattutto all'europeismo, anzi ad una Europa della gente comune e non soltanto degli apparati diplomatici e dei capitali.

Nel 1968 venne eletto presidente della Camera dei Deputati.

Pertini ricoprì questa carica con grande equilibrio e rispetto della istituzione, inaugurando già allora la consuetudine di incontrarsi periodicamente con i giovani di tutta Italia.